医疗应用中灭菌方法对电子医疗器械企业元件的影响

2024-11-22 07:58:55

　　得益于半导体和封装工艺的进步，现在的集成电路(IC)被广泛应用于各种设备，包括医疗器械。领域的一项特殊挑战是需要保持产品无菌 不含有害污染，例如真菌、细菌、病毒及孢子类。尽管有大量关于灭菌法及设备的文献，但是很少涉及灭菌法对电子器件的影响。本应用笔记对常见的灭菌法进行了比较，并讨论了其对含有电子器件的对象的适用性。

　　有多种物理灭菌法，其中最有效的是将热、湿和压力组合在一个称为高压蒸汽灭菌器的装置中。

　　医疗设备的热灭菌法早在古罗马已经得到应用。蒸汽的存在明显加速了热量渗透(蒸汽灭菌)。发明于1879年的高压蒸汽灭菌器融合了热、湿和高压。

　　高压蒸汽灭菌器是类似于高压锅的容器。将待灭菌的对象置于其中，然后密封。接着，在高压下充入高温蒸汽，从而替代空气。湿热通过酶类和结构蛋白的不可逆凝固和变性杀死微生物。实现这一目的的时间和温度取决于压力及被灭杀的微生物类型。经过必要的时间之后，释放蒸汽，取出被灭菌的对象。整个周期持续 15至60分钟(批量处理)。

　　高压蒸汽灭菌器灭菌适合于能承受湿气、高压(高于环境1至3.5个大气压)及高温(+121℃至+148℃)的对象。典型例子有外科器械。半导体器件通常可承受最高+125℃的温度。然而，嵌入式电池处于高温下会大大缩短寿命。采用浮栅技术的存储器件，例如EEPROM，对高温很敏感。然而，如果规定数据保持能力在+125℃下为10年，就不应该破坏数据完整性。否则，就可能意外刷新(重写)存储器数据，在浮栅上恢复满电荷。这适用于激光微调 EEPROM。由于产品数据资料中往往不给出微调类型，所以就有必要联系厂商获取详细信息。

　　有很多化学法可用于医疗领域的灭菌。本节讨论常见的几种方法。化学法和物理法可组合应用。

　　环氧乙烷(ETO)首次报告于1859年，早在20世纪初期就在工业领域占有重要地位。用于保存香料的ETO灭菌法在1938获得专利。由于几乎没有替代方案可用于对热和湿气敏感的医疗装置进行灭菌，所以ETO的用途得到了不断发展。

　　ETO灭菌器是一种可容纳待灭菌对象的容器。基本的ETO灭菌周期包括5个步骤(蒸汽抽空、气体注入、扩散、抽空，及空气冲洗)，需要大约2 1/2个小时，不包括通风时间(排尽ETO)。机械通风在+50至+60℃下需要8至12个小时；也可以被动通风，但可能需要7天。完成通风后，取出被灭菌对象(批处理)。ETO与氨基酸、蛋白质及DNA发生化学反应，阻止微生物繁殖。

　　ETO灭菌适合于不能承受蒸汽(高压蒸汽灭菌器)灭菌所必需的高温和蒸汽的对象。由于温度条件为+30至+60℃，所以ETO灭菌非常适合于含有嵌入式电子的医疗器械。然而，嵌入式电池可能不能接受真空。此外，该方法有个不利因素：ETO是一种高易燃、石油基气体和致癌物。

　　医疗器械企业

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　　二氧化氯(CD)发现于1811年或1814年(这两年均有列出)，作为造纸行业的漂白剂得到广泛应用。1988年，EPA将其登记为一种杀菌剂。这为医疗领域的应用打开了大门。

　　CD灭菌器是一种可容纳待灭菌对象的容器。基本的CD灭菌周期包括5个步骤(潮湿预处理、调理、产生和供应二氧化氯气体、扩散，及通风)，需要大约2 1/2个小时，包括通风时间(排尽CD)。完成通风后，取出被灭菌对象(批处理)。二氧化氯(ClO2)作为氧化剂与几种细胞成分发生反应，包括微生物的细胞膜。CD通过从对象中“盗窃”电子(氧化)，断开其分子键，使有机物细胞破裂而死亡。由于CD改变微生物结构中的蛋白质，酶功能被破坏，导致细菌快速死亡。CD的威力归因于对许多蛋白质同时进行氧化侵蚀，因此能防止细胞突变为抗型。此外，由于二氧化氯的低活性，其制菌作用在存在有机物的情况下能保持较长时间。

　　CD灭菌适合于不能承受蒸汽(高压蒸汽灭菌器)灭菌所必需的高温和蒸汽的对象。由于温度条件为+15至+40℃，所以CD灭菌非常适合于含有嵌入式电子的医疗器械。CD气体在该方法使用的浓聚物中为非易燃性，也非致癌物。它不需要高浓度即可达到杀死孢子的效果。

　　过氧化氢于1818年首次被隔离出来。它在制药行业具有很长的使用历史，是环氧乙烷(ETO)的常见替代品。过氧化氢有两种使用方法：a)汽化过氧化氢灭菌和b)过氧化氢离子灭菌。

　　首先将待灭菌的对象置于VHP灭菌器中。基本的VHP灭菌周期包括3个步骤(包括线注入和通风)，需要大约1 1/2个小时，包括通风时间(排尽H2O2)。完成通风后，取出被灭菌对象(批处理)。HPV的准确作用机理尚待完全理解，并且可能依微生物的不同而有所不同。H2O2通过生成活性氧粒子，例如羟基，从而发生氧化应激，攻击多个目标，包括核酸、酶类、细胞壁蛋白质及脂类。

　　VHP灭菌适合于不能承受蒸汽(高压蒸汽灭菌器)灭菌的高温环境和蒸汽处理的对象。由于温度条件为+25至+50℃，所以VHP灭菌非常适合于含有嵌入式电子的医疗器械。然而，嵌入式电池可能不能接受真空。VHP的渗透能力不如ETO，并且美国FDA尚未批准将该方法用于卫生保健机构的医疗器械灭菌。

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　　该方法是化学与物理法的组合。首先将待灭菌的对象置于过氧化氢离子灭菌器中。基本的过氧化氢离子灭菌周期包括4个步骤(生成线注入、扩散和离子放电)，需要大约1至3个小时。无需通风。周期完成后，取出被灭菌对象(批处理)。过氧化氢离子灭菌主要利用过氧化氢气体及在周期的离子阶段产生游离基(羟和过氧游离基)组合作用来杀灭微生物。

　　过氧化氢离子灭菌适合不能承受蒸汽(高压蒸汽灭菌器)灭菌的高温环境和蒸汽处理的对象。所需的真空没有VHP灭菌深。尽管+40℃至+ 65℃的过程温度很合适，但离子放电阶段的13.56MHz射频能量达到200W至400W范围，会对嵌入式电子造成影响。过氧化氢离子灭菌不应用于含有半导体的对象。

　　辐射是在1900年研究镭的辐射时被发现的。随后又发现了其它源，例如锝99m和钴60。辐射的工业应用始于20世纪50年代，辐射源为钴 60。钴60不会自然发生，在反应器中人工生成。钴60的半衰期为5.2714年。

　　待灭菌对象置于传送装置上，将其送至强辐射源附近，例如钴60。待灭菌对象停止在辐射场后，接受一定的剂量，然后移动传送装置，继续处理下一个对象。传送装置也可不采用停-走的方式，而是以一定的速度(确保剂量合适)连续移动(连续处理)。电离辐射产生激励、电离，当有水存在时，形成游离基结构。游离基是强氧化(OH、HO2)和还原(H)剂，能够破坏活细胞中必不可少的分子。所以，全部三个过程均造成必不可少的细胞成分的裂变，例如酶类和 DNA。从而造成细胞死亡。辐射的最严重生物损伤形式发生在射线发射的辐射为1.17MeV和 1.33MeV水平，稍低于最有效的范围。

　　辐射可深入照射对象。它比物理和化学法快，在高于室温及标准大气压下发生。辐照器体积大，用2m厚混凝土墙屏蔽环境，以防辐射。由于放射衰变的原因，需要定期调整照射时间，维持恒定的辐射剂量。除影响活细胞外，辐射还影响高分子材料和半导体。对电子器件的影响取决于剂量和剂量率。硅材料中大于 5000 rad的总离子持续数秒到数分钟，将长时间影响半导体。电路变得不稳定，将不再符合技术指标。因此，射线灭菌不应用于含有半导体的对象。

　　由于电子束是由电子管(也称为真空管)的阳极发射的，所以最早被称为阳极射线。阳极射线管(CRT)产生和偏转电子束，扫描荧光屏，发明于 1897年医疗器械企业。随着电视机的推广，它变为一种家用电器。在电视机用的CRT中，用10kV (黑白电视)或25kV (彩色电视)的阳极电压加速成束的电子，电子在到达屏幕时返回金属导体。电子束发生器与CRT类似。然而，加速电压可能高1000倍，屏幕被由钛箔制成的窗口所代替，它使电子离开真空，但防止来自于大气的气体分子进入。电子束用于灭菌始于1956年，当时医疗器械行业推动了其首次商业应用。

　　待灭菌对象置于传送装置，缓慢通过电子束发生器的窗口。选择传送装置的速度，确保辐射剂量合适(连续处理)。达到灭菌所需的穿透深度要求能量水平为5MeV至10MeV数量级。电子束辐射形成游离基，与高分子发生反应，从而破坏DNA，造成细胞死亡。该方法能够破坏所有类型的病原体，包括病毒、真菌、细菌、诸虫、孢子，以及霉菌。

　　电子束辐射没有辐射的穿透力强。然而，它比射线灭菌快，不产生核废料，在高于室温及标准大气压下进行。电子束对材料的兼容性比辐射更好。当直接照射电子元件时，电子束会造成电荷累积(ESD)，进而造成损坏。因此，电子束不应用于含有半导体的对象。

　　医疗应用灭菌方法有物理、化学和辐射法。每种灭菌方法都有其特点，可作用于或不能作用于半导体器件。选择具体方法时，应考虑潜在的副作用，尤其涉及到电子器件时。

　　表1汇总了本文讨论的方法及其与嵌入式电子的兼容性。二氧化氯对电子元件没有不利影响，总体来说具有最好的电子元件兼容性医疗器械企业。环氧乙烷和蒸汽过氧化氢对除电池之外的电子医疗器械也是非常好的灭菌方法。IC的环氧封装材料不会浸入化学灭菌剂，因此不会受到影响。如果需要置于放射性环境，请参阅 JEDEC文献JEP133C, Guide for the Production and Acquisition of Radiation-Hardness-Assured Multichip Modules and Hybrid Microcircuits。屏蔽可防止x射线和电子辐射，但不防辐射。